1966年，离开香港的周慕云(梁朝伟饰)藏起了一个秘密，直到在新加坡遇到了苏丽珍(巩俐饰)。谜一般的苏丽珍让他想起了另一个身影，那个也叫苏丽珍(张曼玉饰)的女人在他心里一直是一个没有人知道的过去。周慕云的眼光跟随着苏丽珍穿梭在赌场里，她拯救周慕云的沉溺，却不愿跟着周慕云离开。

独自回到香港的周慕云，在平安夜巧遇了旧识LuLu(刘嘉玲饰)，然而LuLu却对前尘往事毫无记忆。LuLu想不起和周慕云的那段过去，周慕云却在LuLu居住的酒店发现了一组似曾相识的数字2046。2046号房曾经充满了周慕云和苏丽珍的回忆，如今只剩下LuLu与男友CC(张震饰)爱恨交织的痕迹。

周慕云于是搬进了2047号房间，知道了酒店老板的两个女儿王洁雯(董洁饰)和王静雯(王菲饰)各有心事，洁雯情窦初开，静雯与日籍男友的感情不被允许。此时，新房客白玲(章子怡饰)住了进来，白玲一身风尘，撩起周慕云不费吹灰之力，然而当她动了真情，才发现周慕云早已封锁了内心。

于是，周慕云开始动笔撰写一部名为《2046》的小说，小说中只要搭上了前往2046的列车，人们就可以找回失去的记忆。没有人想离开2046，除了一个名叫Tak(木村拓哉饰)的男子。热恋中的静雯不会知道，故事里她化生的冰冷机器人曾经给Tak最渴求的温暖，她的存在是Tak记忆里最大的秘密。

一直到公元2046年，那班神秘列车依旧定期开往2046……